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    Validação analítica: o que a Anvisa propõe tirar da RDC 166 e o que propõe colocar no lugar

    2026-09-0312 min de leitura
    Validação analítica: o que a Anvisa propõe tirar da RDC 166 e o que propõe colocar no lugar

    A RDC 166/2017 é a norma que a indústria farmacêutica brasileira usa desde 2017 para validar método analítico, e ela continua vigente. Em março de 2026 a Anvisa abriu consulta pública com uma minuta que propõe revogá-la. A Consulta Pública nº 1.391/2026 propõe substituir a RDC 166 por uma norma alinhada ao ICH Q2(R2), acompanhada de guias da Anvisa baseados no Q2(R2) e no Q14. O tema está na Agenda Regulatória 2026-2027 como item 9.1.1, dentro do Tema 9.1. A justificativa oficial da consulta é alinhamento internacional, qualidade, segurança sanitária e previsibilidade regulatória.

    Vale dizer desde já o alcance da proposta, porque parte do que se comenta sobre ela é maior do que o texto sustenta. A minuta não elimina números mínimos, e não torna ATP, DoE, MODR e monitoramento formal obrigatórios para todo procedimento analítico. Ela reduz parte da prescrição rígida, internaliza o Q2(R2) e abre espaço, pelo guia baseado no Q14, para abordagens mais científicas e orientadas ao ciclo de vida. A flexibilidade futura vai depender da qualidade da justificativa, do conhecimento documentado e do enquadramento regulatório de cada mudança.

    Este artigo cobre o que a minuta propõe tirar, o que propõe colocar, e o que uma equipe consegue adiantar antes de a norma final sair.

    Status na data desta publicação

    A Consulta Pública nº 1.391 está datada de 25/03/2026 e foi publicada no Diário Oficial da União em 27/03/2026. O período de contribuições correu de 03/04/2026 a 01/06/2026 e já se encerrou. A norma sucessora ainda não foi publicada, e a RDC 166/2017 permanece vigente até a publicação da nova RDC. Tudo o que descrevemos aqui é conteúdo de minuta, sujeito a alteração no texto final.

    1. O que a RDC 166 faz hoje

    A norma vigente organiza a validação por tipo de ensaio. Ela define quais parâmetros validar em cada caso (seletividade, linearidade, intervalo, precisão, exatidão, limite de detecção, limite de quantificação, robustez) e fixa números mínimos de determinações e concentrações.

    O que costuma ser esquecido é quanto de flexibilidade a RDC 166 já traz no próprio texto. Ela admite justificativa para o não atendimento de critérios. Exige que os critérios de aceitação sejam relacionados à finalidade e à natureza do método. Permite abordagens alternativas às descritas. Prevê revalidação parcial, com extensão definida conforme o impacto da mudança. Diferencia ensaios e parâmetros, de modo que doseamento, impurezas e ensaios de identificação não percorrem o mesmo roteiro.

    O parágrafo seguinte é leitura nossa, não dispositivo da norma. Essa flexibilidade é pouco usada na prática. Quando o protocolo pode se apoiar num número que a norma já cita, apoiar-se no número é o caminho de menor atrito com a inspeção. O resultado é um trabalho que cumpre a norma sem registrar o racional que a norma pede.

    Três consequências aparecem no dia a dia:

    • O racional fica implícito. O protocolo diz quantas replicatas foram feitas, e raramente diz por que aquele número sustenta a decisão que o método vai suportar.
    • O esforço tende a se distribuir por igual. Métodos de risco bem diferente recebem desenhos parecidos, porque o desenho vem do costume acumulado no laboratório.
    • A gestão de mudanças chega tarde. Sem conhecimento de método organizado, a discussão sobre a extensão de uma revalidação começa do zero a cada mudança.

    2. O que a minuta propõe colocar no lugar

    A minuta determina que as validações sigam o Guia de Validação da Anvisa, construído sobre o ICH Q2(R2). O ICH Q14 aparece em guia separado, não vinculante, tratando do desenvolvimento e do ciclo de vida do procedimento analítico. O ciclo de vida ampliado entra principalmente como recomendação do guia baseado no Q14, embora a própria minuta já trate a robustez como dado de desenvolvimento que deve estar disponível à Anvisa.

    O vocabulário de ciclo de vida costuma ser apresentado em três estágios. A origem dessa organização importa antes de ela entrar em documento interno.

    EstágioO que acontece
    DesenhoDefine-se o que o procedimento precisa entregar, e desenvolve-se para isso
    QualificaçãoDemonstra-se que o procedimento entrega o que foi definido
    Verificação continuadaAcompanha-se o desempenho do procedimento na rotina

    Representação didática baseada no modelo de ciclo de vida do USP <1220>, inspirado no modelo de validação de processo. Os três estágios não são a estrutura normativa do ICH Q2(R2) nem do ICH Q14. O paralelo com a validação de processo funciona como analogia de ensino. Não existe equivalência regulatória entre a qualificação de um procedimento analítico e o PPQ.

    2.1 O ATP entra como referência opcional

    O Analytical Target Profile é a declaração do que o procedimento precisa medir e com que qualidade. Na abordagem avançada, o ATP pode funcionar como referência para o desenvolvimento, a validação e o gerenciamento do ciclo de vida. Sua apresentação formal no dossiê, contudo, é opcional na proposta. O Guia baseado no Q14 diz isso de forma expressa.

    Quem escrever ATP vai escrever por conveniência técnica, não por exigência de dossiê. Vale conferir esse ponto antes de transformar a proposta em cronograma interno de trabalho.

    2.2 Dois níveis de abordagem, e a justificativa como moeda

    O guia admite uma abordagem mínima, próxima do que a maioria das equipes já faz, e uma abordagem avançada, com mais conhecimento de método documentado. A escolha é da empresa. O que muda entre as duas é o quanto de espaço de manobra futuro o conhecimento documentado sustenta.

    As recomendações do guia baseado no Q14 se concentram no desenvolvimento. Entender as condições em que o procedimento se mantém adequado faz parte de desenvolver, e é o que dá base para discutir depois a faixa de operação.

    2.3 Mudanças de método

    A promessa que circula sobre a proposta, de que mudanças passariam a ser tratadas dentro do sistema da qualidade sem revalidação, não se sustenta na leitura da minuta. Conhecimento documentado, PAR e MODR podem facilitar, e precisam de fundamentação. Quando apresentados no dossiê, dependem de aprovação regulatória. A minuta continua prevendo revalidação parcial ou completa após modificações, e o Guia Q14 da Anvisa condiciona os mecanismos ligados ao ICH Q12 ao estágio de implementação do Q12 no Brasil.

    O que o conhecimento de método faz, de forma defensável, é permitir avaliações de impacto e revalidações mais direcionadas e, quando aplicável e previamente aprovadas, facilitar o gerenciamento regulatório de mudanças.

    2.4 Monitoramento de desempenho

    O Guia Q14 recomenda monitoramento conforme risco e conforme o sistema da qualidade da empresa. A minuta não estabelece etapa formal equivalente ao CPV da validação de processo, e não prescreve indicadores.

    O que não dá para monitorar

    Não é possível acompanhar "tendência de exatidão" em amostras de rotina, porque o valor verdadeiro dessas amostras é desconhecido. Monitorar exatidão exige material com valor atribuído.

    Os dados que sustentam um monitoramento defensável já existem na maioria dos laboratórios:

    • resultados de amostras-controle ou de materiais de referência;
    • adequabilidade do sistema;
    • resultados OOS e OOT, com as investigações associadas;
    • desvios analíticos e o que as investigações concluíram;
    • desempenho estratificado por analista, equipamento, coluna ou lote de reagente;
    • repetibilidade de duplicatas, quando a rotina gera duplicatas.

    3. Onde a mudança morde

    A parte da proposta que exige trabalho novo está no racional. Quatro pontos concentram esse deslocamento, e todos os quatro aparecem em protocolo de validação que já existe hoje.

    3.1 Os números mínimos permanecem, mas deixam de bastar como justificativa

    Quem espera o fim das quantidades fixas vai encontrar o contrário na minuta. Os números continuam lá:

    • repetibilidade: mínimo de 9 determinações, em 3 níveis por 3 replicatas, ou 6 determinações a 100% da concentração de teste;
    • linearidade: recomendação de no mínimo 5 concentrações;
    • exatidão: exemplo com 3 níveis por 3 replicatas.

    Duas confusões frequentes sobre esses desenhos merecem correção. As 9 determinações em 3 níveis por 3 replicatas são desenho de repetibilidade. A precisão intermediária, na RDC 166, reproduz esse desenho em pelo menos dois dias e com operadores distintos. E o mínimo de concentrações para linearidade na RDC 166 já é 5.

    O que muda é o peso do número. Citar o mínimo continua permitido, e deixa de responder sozinho à pergunta que o modelo baseado em risco coloca: esse número de determinações estima a precisão com incerteza aceitável para a decisão que o procedimento sustenta?

    Um desvio-padrão estimado com poucos graus de liberdade é uma estimativa instável. Dá para medir essa instabilidade.

    IC para σ (qui-quadrado), ν = n − 1

    IC_(1−α)(σ) = [ s·√(ν / χ²_(1−α/2, ν)) ; s·√(ν / χ²_(α/2, ν)) ]

    Em um exemplo simples, com nove determinações independentes de uma única população aproximadamente normal, ν = 8, e o intervalo de 95% para σ vai de aproximadamente 0,68·s a 1,92·s. O desvio-padrão real do procedimento pode ser quase o dobro do estimado, e a validação não teria como distinguir.

    A minuta não exige formalmente um cálculo de tamanho amostral baseado nessa incerteza. Essa é uma recomendação estatística para fortalecer a justificativa do desenho.

    Pressupostos, e um cuidado de desenho

    O intervalo acima pressupõe observações independentes e distribuição aproximadamente normal. Além disso, em desenho de 3 níveis por 3 replicatas não se pode assumir automaticamente ν = 8 para uma única variância comum. Se a variância difere entre níveis, ou se há estrutura de agrupamento, os graus de liberdade disponíveis para uma estimativa única são outros.

    3.2 Linearidade vira adequação do modelo de calibração

    Aqui é preciso desfazer uma contraposição que circula bastante. A RDC 166 já exige gráfico de resíduos, avaliação estatística dos resíduos, investigação de homocedasticidade, regressão, coeficientes r e r², e avaliação da significância da inclinação. Análise de resíduos não é novidade da proposta.

    A mudança real está no enquadramento. O Q2(R2) dá maior ênfase à adequação do modelo de calibração ao uso pretendido, e admite explicitamente respostas não lineares e modelos multivariados. A pergunta a responder no protocolo passa a ser se o modelo escolhido descreve a resposta na faixa em que o procedimento vai ser usado, com o modelo linear como um caso entre outros.

    O teste de falta de ajuste é útil quando o desenho tem replicatas genuínas por nível e permite calcular o erro puro. Ele não é exigência expressa do Q2(R2).

    3.3 Exatidão pede viés com intervalo

    O novo guia pede média de recuperação ou estimativa de viés acompanhada de intervalo de confiança. Reportar 99,4% sem intervalo informa onde a média caiu e deixa fora do relatório a incerteza dessa estimativa.

    Convém entender o que esse intervalo cobre. O intervalo de confiança da média avalia principalmente a incerteza sobre o viés médio. Ele não representa diretamente a distribuição dos resultados futuros do procedimento. Variabilidade alta é problema de precisão, ainda que afete a conclusão conjunta sobre o desempenho.

    Quando viés e variabilidade precisam ser julgados juntos

    Quando se deseja avaliar conjuntamente viés e variabilidade, o Q2(R2) admite abordagens combinadas, como intervalos de predição ou de tolerância. Comparar dois procedimentos apenas por recuperação média leva a conclusão errada: uma recuperação de 97,5% com desvio baixo pode ser mais precisa e ao mesmo tempo mais enviesada, o que a torna incompatível com um critério de 98% a 102%.

    3.4 Valor reportável precisa estar declarado

    O que exatamente é o resultado? Uma determinação, a média de duas preparações independentes, ou a média de três injeções da mesma preparação? A resposta muda a incerteza do número que sai do laboratório, e costuma ficar implícita no procedimento.

    Para o caso mais simples, com preparações independentes e injeções aninhadas dentro de cada preparação, a incerteza da média se decompõe assim:

    Incerteza do valor reportável (modelo balanceado, componentes independentes)

    u²(x̄) = s²_preparação / n_prep + s²_injeção / (n_prep · n_inj)

    Essa expressão vale para um modelo balanceado, com componentes aleatórios independentes e exatamente essa estrutura de aninhamento. Na prática, outros componentes podem ser relevantes: analista, dia, instrumento, lote de reagente, e interações entre eles. Quanto duplicar injeções reduz a incerteza total depende da proporção da variância atribuída à injeção, e essa proporção precisa ser estimada com dados do próprio procedimento.

    O ponto regulatório seguro é curto: o desenho de validação deve refletir a replicação usada na rotina para gerar o resultado reportável. Validar em triplicata e reportar determinação única, sem justificativa técnica e sem demonstrar o desempenho do resultado efetivamente reportado, constitui uma inconsistência.

    4. Mudanças que passam despercebidas e mexem no dossiê

    Boa parte da discussão sobre a proposta gira em torno de ATP e ciclo de vida. As mudanças abaixo são mais silenciosas e alteram documento, escopo e vocabulário:

    • "Método analítico" passa a "procedimento analítico". A mudança exige avaliação de impacto documental, para identificar onde o termo aparece e o que de fato precisa ser atualizado.
    • Escopo principal em testes de liberação e estabilidade. A minuta também admite aplicação a outros procedimentos integrantes da estratégia de controle, mediante abordagem baseada em risco ou regulamento específico.
    • Tratamento fase-apropriado para produtos em investigação. O nível de validação acompanha a fase de desenvolvimento do produto.
    • Linearidade deixa de figurar como característica de desempenho autônoma na seleção típica e passa a ser tratada dentro de resposta e modelo de calibração.
    • Modelos não lineares e multivariados entram de forma explícita, com o que isso implica de calibração, verificação e manutenção do modelo.
    • Efeito matriz deixa de ser característica autônoma de validação e passa a ser tratado dentro das características às quais afeta.
    • Materiais de referência ou outros materiais adequadamente caracterizados aparecem como base para atribuição de valor.
    • Co-validação, validação cruzada e transferência ganham tratamento próprio, o que interessa a quem opera com mais de um laboratório.
    • Intervalo reportável e intervalo de trabalho passam a ser distinguidos, e essa distinção precisa estar no protocolo.

    5. O que dá para adiantar agora

    A norma final ainda não saiu, e a minuta traz uma disposição que muda o cálculo de quem está com validação em fila.

    Regra de transição prevista na minuta

    A minuta prevê a aceitação de validações conduzidas conforme a RDC 166 desde que iniciadas até 360 dias depois da entrada em vigor da nova resolução. Isso é disposição de minuta, sujeita a alteração no texto final. Quem tem cronograma de validação em aberto deveria acompanhar especificamente esse dispositivo no texto final.

    Três movimentos independem do texto final e valem em qualquer cenário:

    Levantar o histórico dos procedimentos em rotina. Resultados de amostras-controle, adequabilidade do sistema, OOS, OOT, desvios analíticos e investigações dos últimos anos. Esse acervo é matéria-prima tanto do conhecimento de método que o guia baseado no Q14 discute quanto de qualquer monitoramento que a empresa decida estruturar. Quem não tem isso organizado terá uma base frágil para estruturar o conhecimento e o monitoramento do procedimento.

    Escrever o que cada procedimento crítico precisa entregar. O ATP formal é opcional no dossiê, e o exercício continua valendo internamente: declarar a finalidade, a faixa de uso e o desempenho necessário organiza a decisão sobre desenho e sustenta justificativa depois. Pode ser iniciado em procedimentos críticos e atualizado conforme o texto regulatório evolua.

    Rever o racional estatístico dos protocolos atuais. Quantas replicatas, por quê, com qual incerteza de estimativa, contra qual critério. Se a resposta hoje é "porque é o mínimo que a norma cita", esse racional já é frágil sob a RDC 166, que exige critérios relacionados à finalidade e à natureza do método.

    Considerações finais

    O movimento se aproxima da evolução observada nas BPF introduzidas pela RDC 658/2022 e pela IN 138/2022, que trouxe os requisitos específicos de qualificação e validação alinhados ao Anexo 15 do PIC/S GMP, com maior ênfase em conhecimento, risco e ciclo de vida. Quem passou por aquela adaptação reconhece o padrão de trabalho que aparece agora.

    Até a nova RDC ser publicada, a RDC 166/2017 é a norma a cumprir. A regra prática que damos aos clientes cabe em uma frase: para cada número que está no seu protocolo, escreva uma linha dizendo por que ele é suficiente para a decisão que aquele procedimento sustenta. Quem já tem essa justificativa documentada estará mais preparado para a transição e tende a reduzir retrabalho.

    Referências

    Termos relacionados no glossário: CQA · GxP.

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